Tarihçe

• 1817 – 1822
  • Alman bilim adamı ve doktor Dr. Justinus Kerner sosis zehirlenmesine bağlı botulizm hastalığını tanımlamıştır
• 1895
  • Belçikalı Emile Pierre van Ermengem sorumlu bakteriyi izole etmiş ve Bacillus botulinus olarak adlandırmıştır.
• 1980
  • Botulinum toxin insanlarda ilk kez şaşılık tedavisinde Dr. Scott (oftalmolog) and Edward Schantz tarafından kullanılmıştır.
• 1987
  • Oftalmolog Dr. Jean Carruthers blefarospazm tedavisinde botulinum toxin A kullandığında kaş çatma çizgilerinin kaybolduğunu gözlemlemiştir.

• 1996
  • Botox’un kozmetik amaçlı kullanımına dair ilk makale yayınlanmıştır.
  •  
• 2002
  • FDA BOTOX®’un kaş çatma çizgilerinin geçici olarak kozmetik kullanımını onaylamıştır.
• 2004
  • FDA BOTOX®’un topikal yöntemler ile tedavi edilemeyen koltuk altı şiddetli terlemesinde kullanımını onaylamıştır.

Mikrobiyoloji

•    Botulinum toxin (BoNT) gram-pozitif anaerobik bir basil olan Clostridium botulinum tarafından üretilir.

• BoNT yapısal olarak bener olan ancak antijenik olarak ve serolojik olarak farklı olan yedi nörotoksin türü içerir
  • Tip A, B, C [C1, C2], D, E, F, ve
  • Tip A en potent olanıdır, bunu tip B ve F

•    İnsan botulizm hastalığı başlıca tip A, B, E ve nadiren F tarafından oluşturulur. Tip C ve D sadece hayvanlarda toksisiteye neden olmaktadır.

• BoNT molekülü tek zincir olarak sentezlenir ve daha sonra disülfid köprüsü ile çift zincir molekülü oluşturmak için bölünür.
• Hafif zincir (~50kD) tetanoz toksinine benzer şekilde bir çinko endopaptidaz olarak etki gösterir.
• Aüır zincir (~100kD) kolinerjik etki gösterir ve toksinin presinaptik reseptörlere bağlanmasından Ayrıca hafif zincirin endozomal membrandan translokasyonunu kolaylaştırır.

Etki mekanizması

•    Botulinum toksinler vücutta 4 değişik alanda etki eder;

• Nöromusküler bileşke
• Otonomik ganglionlar
• Postganglionik parasempatetik sinir sonlanmaları
• Postganglionik sempatetik sinir sonlanmaları

Etki mekanizması

• Asetilkolinin nöromusküler bileşkeye salınımına sinaptik füzyon kompleksinin montajı aracılık
• Bu kompleks, asetilkolin içeren sinaptik vezikül membranının nöronal hücre membranı ile birleşmesine olanak tanır.
• Birleşme sonrasında asetilkolin sinaptik aralığa boşalır ve kas hücrelerindeki reseptörleri ile bağlanır.
• Sinaptik füzyon kompleksi, synaptobrevin, SNAP-25 ve syntaxini içeren SNARE proteinleri tarafından oluşturulur.

Etki mekanizması

• Botulinum toksin sinir sonlanmasında nöronal hücre membranına bağlanır ve endositoz ile nörona
• Hafif zincir SNARE proteinlerinin spesifik alanlarını bölerek sinaptik füzyon kompleksinin veziküle tam anlamıyla montajını
• Botulinum toksinler
  • Tip B, D, F ve G synaptobrevin proteinini böler
  • Tip A, C ve E SNAP-25 proteinini böler
  • Tip C syntaxin proteinini böler.
• Asetilkolin salınımı olmaz ise kas kasılamaz.

Etki mekanizması

• Nöromusküler bileşkedeki alfa motor nöronlarda geçişin inhibe olması ile çizgili kaslarda gevşeme Bu durum botulinum toksinin distoni gibi aşırı kas aktivitelerinde kullanımına yol açmıştır.
• Ayrıca kas iğciklerindeki gama nöronların da inhibisyonu ile reflekslerdeki aşırı aktivitelerde değiştirilebilir.
• Asetilkolinin tüm parasempatetik ve ve kolinerjik postganglionik sempatetik nöronlardaki inhibisyonu düz kas aşırı aktivasyonu (akalazya gibi) veya glandların anormal aktivasyonu (hiperhidrozis gibi) durumlarının tedavisini de gündeme getirmiştir.
• Sinaptozomal süreci bozarak toksinin etkisini göstermesi için 24-72 saate ihtiyaç vardır. Nadiren 5 gün gibi bir süre Tepe etki 10. gün ortaya çıkarken etki yaklaşık 12 hafta kadar sürer.

• Klinik kullanımda ticari olarak sadece serotip A ve B botulinum toksin mevcut olmakla birlikte serotip C ve F ile de deneyimler artmaktadır.
• En potent olanı tip A dır, bunu B ve F Tip E ve F kısa etkilidir.
  • Onabotulinumtoxin A (Botox)
    • Orta – ileri glabellar çizgiler
    • Servikal distoni
    • İleri primer aksiller hiperhidrozis
    • Strabismus
    • Blefarospazm
    • Nörojenik detrusor aşırı aktivitesi
    • Üst ekstremite spastisitesi
  • Abobotulinumtoxin A (Dysport)
    • Orta – ileri glabellar çizgiler
    • Servikal distoni
  • Incobotulinumtoxin A (Xeomin)
    • Blefarospazm
    • Servikal distoni
  • Rimabotulinumtoxin B (Myobloc)
    • Servikal diston

Botox

• Allergan

•    100 U

• Tip A kompleks (900 KD)

•    SNAP – 25

• 10 ml maks

•    Toz

• 2-80 veya -50

Dysport / Reloxin

• Ipsen / Medicis

•    500 U

• Tip A kompleks (900 KD)

•    SNAP – 25

• 5 ml önerilen

•    Toz

• 2-80

Myobloc / NeuroBloc

• Solstice

•    2500 – 5000 – 10000 U

• Tip B kompleks (700 KD)

•    VAMP

• 5 – 1 – 2 ml

•    Solüsyon

• 2-80

•    BoNT-A etkinliği mouse unit (MU) olarak ölçülür. BoNT-A için 1 MU, intraperitoneal enjeksiyonu takiben 3 gün içinde 20 gramlık Swiss- Webster fare grubunun %50’sini öldüren toksin miktarıdır (LD50).

• Bir çalışmaya göre 1 nanogram toxin yaklaşık 20 U of BOTOX® içermektedir (1 U BOTOX® yaklaşık 05 nanogram toksine denk gelmektedir).

•    1 U BOTOX® etkinliği =

• yaklaşık 4 U Dysport
• 1 U Xeomin®

Klinik farklılıklar

• Ona A ve abo A arasındaki klinik farklılıklar hakkında çelişkili veriler vardır. Birkaç çalışma, abo A’nın ona A’ya kıyasla daha büyük difüzyon ve migrasyon gösterdiğini öne sürmekle birlikte, bazı çalışmalar da iki formülasyon arasında difüzyon alanları açısından farklılık gözlemlememiştir.
• Çelişkinin bir kısmı da sulandırma oranları farklılığından ve belirlenmiş kesin kılavuzların olmamasından kaynaklanıyor
• Ona A için 1:2.5 oranında sulandırmanın anhidrotik etki alanını arttırdığı gösterilmiştir.
• Ürünler arasında sulandırma faktörü konusunda net bir fikir birliğine varılamamıştır, ancak mevcut kılavuzlar bir doz oranı önermektedir (1:2.5 veya 1:3 ten az).

• OnaA ve daha yeni BoNT-A formülasyonları arasındaki karşılaştırmalar
  • Alnına subkutan ve intradermal enjeksiyonlar uygulanan 20 gönüllü üzerinde yapılan randomize, çift kör bir çalışmada onaA’ya kıyasla Prosigne® BoNT-A ile daha geniş bir anhidroz alanı gözlendiği bildirilmiştir.
  • Ona A ile kıyaslandığında rima B daha hızlı etki başlangıcına sahiptir, ancak etki süresi daha kısadır, daha geniş bir alana yayılır ve daha fazla ağrı ve diğer yan etkiler ile ilişkilidir. Bununla birlikte 314 hastayı içeren çift kör, randomize, faz III bir çalışmada ise orta ila şiddetli glabellar çizgiler için rima B’nin onaA’ya karşı etkinliği ve güvenliği açısından bir karşılaştırma yapılmıştır, formülasyonların eşit derecede etkili olduğu ve ciddi yan etkileri olmadığı bildirilmiştir.
• Rima B 2000 yılında servikal distoni için FDA onayı almıştır ancak yüz çizgilerini tedavi etmek için etiket dışı kullanılmaktadır.

Endikasyonlar

• Estetik
  • Tüm yüz – boyun kırışıklıkları
    • Dinamik kırışıklıkları statiklere göre daha iyi yanıt verir
  • Non estetik
    • Lokalize aksiller veya palmar hiperhidrozis
    • Frey sendromu (auriculotemporal sendrom)
    • Serebral palsi gibi nörolojik

• Non estetik (devam)
  • Fokal distoniler
    • Servikal distoni
    • Blefarospazm
    • Laringeal, ekstremite, Oromandibüler, Orolingual, Trunkal
  • Spastisite
  • Nondistonik hastalıklar
    • Hemifasiyal spazm, trismus

hastalarıklarda artmış salya

• Nazal allerji
• Strabismus ve nistagmus
• Düz kas hastalıkları
  • Nörojenik mesane
  • Akalazya
  • Hemoroid, Kronik anal fissür

• Tremorlar, tikler,

• Kronik ağrı
  • Kronik sırt ağrısı
  • Tension baş ağrısı
  • Kronik migren
  • Lateral epikondilit

Kontraendikasyonlar

• Motor nöron hastalığı olan hastalar
• Myastenia gravis,
• Eaton-Lambert sendromu,
• Nöropatiler,
• Psikolojik dengesizlik,
• Toksine veya albümine karşı reaksiyon geçmişi,
• Gebelik veya emzirme,
• Enjeksiyon sahasında enfeksiyon,
• Nöromusküler geçişi azaltarak veya arttırarak etkileyen bazı ilaçların kullanımında da genellikle toksin enjeksiyonundan kaçınılması önerilir;
  • Aminoglikozidler (toksin etkisini arttırabilirler)
  • Penisilamin, kinin, klorokin ve hidroksiklorokin (toksin etkisini azaltabilir)
  • Kalsiyum kanal blokerleri ve kan sulandırıcılar (varfarin, aspirin gibi (moramaya neden olabilir)

Preoperatif Danışmanlık ve yazılı onam

•    Beklenen etkiler ve tedavi süresi, kalış süresi tartışlmalıdır

• Onam formu detaylı olmalıdır
  • Toksin tipi
  • Kalıcılığı
  • Tekrarlayan tedavi gerekliliği
  • Olası komplikasyonları içermelidir

•    Preoperatif fotoğraf şarttır

Glabellar komplex ve vertikal kaş çatma çizgileri

• Glabella çizgileri 3 kasın aktivitesi ile oluşur;
  • Korrugator supercilli,
  • Proserus ve
  • Depresör
• Tedavi öncesi;
  • İstirahat ve mimik fotoğrafları alınmalı
  • Kasların hereketi palpe edilmeli
  • Kaş pozisyonu değerlendirilmeli
• Enjeksiyon korrugatör kasa (kırmızı ve mavi daire) ve proserus kasına (yeşil daire) yapılır.
• Dikkat
• Enjeksiyonun orbitaya yakın olacak şekilde alçak yapılmamalıdır.
• Lateral kaş bülümünde orbital rimin iyice yukarısına kalınmalı.
• Kaslar tamamen paralize

Horizontal alın çizgileri

• Sorumlu kas frontalis kasıdır.
• Tedavide amaç alın düzleşmesi ile kaş elevasyonun dengesinin sağlanmasıdır
• Tedavi öncesi;
• Kas kitlesi, hareketi, simetrisi, lateral ve medial kısım hareketleri, kaş düşüklüğü olup olmadığı ve alının genişliği değerlendirilmelidir.
• Enjeksiyonlar klasik olarak mavi diarelere ve opsiyonel olarak kırmızı çarpılara yapılır.
• Dikkat:
• Az deneyimli uygulayıcılar kaşların en az 2 cm üzerinde kalmalıdır.
• Enjeksiyonun sorgulayıcı kaş şekline neden olmayacak kadar laterale gittiğinden emin olunmaalıdır.

Kaz ayakları

• Etkien kas orbikülaris okülidir.
• Tedavideki amaç dinamik çizgileri azaltmak ve statik çizgileri yumuşatmaktır.
• Tedaviye başlamadan önce;
  • Kırışıklıkların kaynağı iyi tespit edilmeli
    • Orbikülaris oküli
    • Zigomatikus major
  • Hareket ve istirahat durumunda çizgiler belirlemeli
  • Snap test ile alt kapak laksisitesi değerlendirilmeli
• Dikkat:
  • Kantal bölge alt 1/3’te dikkatli olunmalı .
  • Yanak ve dudak asimetrisi açısından zigomatik ark altı bölgeye enjesiyondan kaçınılmalı.
  • Orbitadan uzak olacak şekilde intradermal veya subdermal kabarcıklar oluşturacak enjeksiyonlar yapılmalı.